Utilizando una gran cantidad de herramientas de alta tecnología para simular el desarrollo del cerebro en una placa de laboratorio, investigadores de la Universidad de Stanford han descubierto varias docenas de genes que interfieren en pasos cruciales del proceso y pueden provocar autismo, un espectro de trastornos que afecta aproximadamente a uno de cada 36 estadounidenses, mermando su capacidad para comunicarse e interactuar con los demás.
Fruto de una década de trabajo, los hallazgos publicados en la revista Nature podrían algún día allanar el camino para que los científicos diseñen tratamientos que permitan que estas fases del desarrollo cerebral sigan su curso sin alteraciones.
Un análisis de genes profundo
El estudio profundiza en una teoría de hace 20 años que sugiere que una de las causas del autismo puede ser una alteración del delicado equilibrio entre dos tipos de células nerviosas que se encuentran en la corteza cerebral, la zona responsable de procesos de alto nivel como el pensamiento, las emociones, la toma de decisiones y el lenguaje.
Algunas células nerviosas de esta región del cerebro excitan a otras células nerviosas, animándolas a dispararse; otras células, llamadas interneuronas, hacen lo contrario. Un exceso de excitación puede afectar a la concentración del cerebro y provocar epilepsia, un trastorno convulsivo más frecuente en personas con autismo que en la población general. Por ello, los científicos creen que un equilibrio adecuado requiere más interneuronas inhibidoras.
Puede leer también | Se dispara el número de adultos y niños diagnosticados de TDAH
En el feto en desarrollo, estas células nerviosas comienzan en las profundidades del cerebro, en una región denominada subpallium, y luego migran lentamente hacia la corteza cerebral. El proceso comienza a mediados de la gestación y termina en el segundo año de vida del bebé, explica Sergiu Pasca, catedrático de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford que dirigió el estudio.
El equipo de Pasca, que incluía investigadores de la Universidad de California en San Francisco y de la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai, analizó 425 genes que se han relacionado con trastornos del neurodesarrollo para determinar cuáles interferían en la generación y migración de interneuronas. Entre los genes identificados en el estudio había algunos relacionados con el autismo.
"Lo realmente interesante de este trabajo es que el autismo es un conjunto de comportamientos diferentes, pero no sabemos cómo se relacionan esos comportamientos con las diferencias cerebrales", afirma James McPartland, profesor de psiquiatría y psicología infantil de la Facultad de Medicina de Yale, que no participó en el estudio.
El nuevo trabajo hace avanzar la investigación sobre el autismo al "empezar a crear una comprensión fundamental de los componentes básicos del desarrollo cerebral", afirmó.
Una nueva forma de detectar los genes del autismo
Por razones éticas, no es posible observar los procesos de desarrollo en el interior del cerebro fetal.
A menudo, los científicos pueden conocer el papel que desempeña un gen individual observando lo que ocurre cuando se elimina ese gen de las células en una placa de laboratorio. Pero eliminar 425 genes uno por uno lleva mucho tiempo.
Para su estudio, Pasca y sus colegas utilizaron una técnica que desarrollaron hace seis años y que les permitió analizar los 425 genes a la vez. Diseñaron las células de modo que sólo las que inhiben la activación de otras emitieran un resplandor verde. También utilizaron el sistema de edición genética CRISPR para crear células diferentes, a cada una de las cuales le faltaba uno de los 425 genes.
Puede leer también | La musicoterapia para niños TDAH y sus beneficios
Los científicos crearon grupos de células que modelan las estructuras y funciones del subpalio y la corteza cerebral del cerebro. A continuación, colocaron dos grupos diferentes uno al lado del otro en una placa de laboratorio.
"Descubrimos que si se colocan cerca, se fusionan inmediatamente", explica Pasca. "Y las células saben exactamente qué hacer... e invaden el córtex exactamente como lo harían en las personas".
Esto es tanto más sorprendente cuanto que, en los cerebros vivos, la región del subpallium que produce las interneuronas no está justo al lado de la corteza cerebral, sino a unos centímetros de distancia, explica Pasca.
Pasca y sus colegas dieron tiempo a que las interneuronas se formaran y migraran a la corteza cerebral. Después examinaron los perfiles genéticos de las distintas células. Esto les permitió buscar los genes que causaban dos defectos: el fallo en la generación de interneuronas y el fallo en el viaje de las interneuronas a la corteza cerebral.
Encontraron 13 genes cuya ausencia impedía la formación de interneuronas. Identificaron otros 33 genes cuya ausencia impedía que las interneuronas viajaran a la corteza cerebral. En total, 46 genes -el 11% de los 425 relacionados con trastornos del neurodesarrollo- parecían afectar a las células nerviosas que inhiben a sus vecinas, provocando un desequilibrio.
Los científicos descubrieron que uno de los genes cruciales para la migración de las interneuronas, el LNPK, se ha relacionado con trastornos convulsivos. Esto apoyaría la idea de que las convulsiones son el resultado de un exceso de excitación de las neuronas y un déficit de inhibición.
Puede leer también | La Historia del Diagnostico del TDAH
Utilizando los grupos de células fusionadas, los investigadores "realizaron con diferencia el mayor cribado de genes del autismo y [trastornos del desarrollo neurológico]", escribió Guo-li Ming, profesor de los departamentos de neurociencia y psiquiatría de la Universidad de Pensilvania, en un correo electrónico en el que comentaba el estudio.
Ming, que no participó en el proyecto, lo describió como un "tour-de-force" que algún día podría llevar a los investigadores a desarrollar tratamientos para el autismo y otros trastornos, terapias basadas en el perfil genético de cada paciente.
El acantilado de los servicios de autismo
Los expertos subrayaron que el autismo no es una enfermedad, sino un grupo de trastornos. El desequilibrio neuronal es sólo una de las múltiples causas posibles.
Muchas personas con autismo, por ejemplo, tienen defectos de la microglía, células que regulan el desarrollo cerebral, la reparación de lesiones y el mantenimiento de las redes que procesan la información.
Y los genes por sí solos no pueden explicar el autismo, afirma McPartland, de Yale. "Es complicado y fascinante. Se puede dar [autismo en] gemelos idénticos y casi siempre ambos tendrán autismo. Pero no siempre".
Jennifer Singh, experta en autismo y profesora asociada en la escuela de historia y sociología del Instituto de Tecnología de Georgia, dijo que se ha invertido demasiado dinero en la búsqueda de los fundamentos genéticos del trastorno del espectro autista. Singh señaló un informe de 2018 de un comité asesor federal, que encontró que el 60 por ciento de la financiación para la investigación del autismo abordó la biología y los factores de riesgo, pero solo el 2 por ciento se ocupó de "cuestiones de vida" para las personas que viven con el espectro de trastornos.
"Este hiperenfoque y esta inversión masiva ocultan los verdaderos problemas a los que se enfrentan las personas con autismo y sus familias", escribió Singh en un correo electrónico. Citó el "precipicio de los servicios para el autismo", que se produce cuando las personas con autismo ya no pueden asistir a la escuela pública. "Los servicios que serían útiles para los adultos autistas no existen o ya no están disponibles", dijo.
Pasca dijo que es importante estudiar "la historia natural de la enfermedad. Pero también necesitamos comprender la base biológica si queremos desarrollar [tratamientos] eficaces."
